Home I+D+i Prevención del ‘quimiocerebro’ con antioxidantes dirigidos al líquido cefalorraquídeo

Prevención del ‘quimiocerebro’ con antioxidantes dirigidos al líquido cefalorraquídeo

by posizionarte
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Hasta tres cuartas partes de los pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer sufren de «quimiocerebro», un efecto secundario a largo plazo que dificulta recordar cosas, mantener la atención y aprender nueva información. Cuando afecta a los niños, cuyos cerebros aún se están desarrollando, su trabajo escolar y su autoestima pueden verse afectados

«Cuando nos reunimos con los padres y hablamos sobre la terapia que salva vidas que proponemos para el cáncer de su hijo, uno de los efectos secundarios potenciales más angustiosos que a veces describimos es la pérdida cognitiva», dice la oncóloga pediátrica Lisa Diller, MD, directora médica de el Centro Infantil de Cáncer y Trastornos de la Sangre de Dana-Farber/Boston. «Si tuviéramos tratamientos preventivos que pudieran administrarse durante la terapia, o más adelante en la fase de atención de supervivencia, eso cambiaría las reglas del juego».

En un estudio publicado en la revista Neuron el 6 de septiembre, los colaboradores Maria Lehtinen, Ph.D. y Naama Kanarek, Ph.D., del Departamento de Patología del Boston Children’s Hospital, dan un primer paso en esa dirección. Su visión: tratar el líquido cefalorraquídeo (LCR) que baña el cerebro y la médula espinal para proteger el cerebro de los efectos tóxicos de la quimioterapia.

«Si podemos tratar el líquido cefalorraquídeo, que es fácil de atacar, potencialmente podemos tratar el cerebro en sí», dice Kanarek.

Investigando los efectos de la quimioterapia en el cerebro

Lehtinen ha realizado estudios pioneros que muestran la importancia del LCR en la promoción de la salud y el crecimiento del cerebro, junto con el plexo coroideo, el tejido cerebral poco conocido que produce el LCR. Por separado, Kanarek ha estado estudiando los efectos metabólicos del medicamento de quimioterapia  en  . El metotrexato se usa en niños con  que se diseminó al cerebro, así como osteosarcoma y ciertos tumores del sistema nervioso central. También se usa en adultos para tratar la leucemia, el linfoma, el cáncer de mama y el cáncer de pulmón.

Los dos laboratorios se unieron. En un estudio inicial de ratones, encontraron que la exposición al metotrexato causaba daño oxidativo, un desequilibrio metabólico que conduce a la producción de moléculas de oxígeno tóxicas, tanto en el LCR como en el plexo coroideo. Las células nerviosas del hipocampo, el principal centro de aprendizaje y memoria del cerebro, también resultaron dañadas. Y en las pruebas de comportamiento, los ratones mostraron un aumento de la ansiedad y el deterioro de las tareas relacionadas con el aprendizaje y la memoria a corto plazo.

Utilizando herramientas de laboratorio avanzadas, Lehtinen, Kanarek y sus colegas demostraron además que el metotrexato impedía que el plexo coroideo secretara una enzima clave, la superóxido dismutasa 3 (SOD3), en el LCR. SOD3 es un  que normalmente protege las células del cerebro y otros tejidos al ayudar a descomponer las moléculas de oxígeno potencialmente tóxicas. Los investigadores creen que sin la SOD3 suministrada por el LCR, las células cerebrales son más susceptibles al daño.

Revertir los efectos cerebrales tóxicos del metotrexato

¿Ocurren los mismos efectos en humanos? Los investigadores primero estudiaron las neuronas humanas generadas a partir de células madre. Cuando expusieron las neuronas al metotrexato, produjeron menos SOD y mostraron evidencia de daño oxidativo.

También estudiaron muestras de LCR de 11 pacientes adultos con cáncer que habían recibido quimioterapia con metotrexato por linfomas que afectaban su sistema nervioso central. En comparación con 12 controles sin cáncer que no recibieron metotrexato, estos pacientes tenían niveles reducidos de SOD3 en el LCR y un aumento en los marcadores de daño oxidativo.

Entonces, ¿la adición de SOD3 podría proteger el cerebro? Usando un enfoque de terapia génica en los ratones, el equipo de investigación impulsó la producción de SOD3 en el plexo coroideo. Cuando luego les dieron metotrexato a los ratones, el LCR y el tejido cerebral de los animales estaban en gran parte libres de  , y había menos evidencia de ansiedad y deterioro de la memoria.

«Con más trabajo en el futuro, estos hallazgos tienen el potencial de prevenir o tratar uno de los efectos tardíos más preocupantes del metotrexato, un medicamento contra el cáncer que usamos con frecuencia», dice Diller, que no formó parte del estudio.

Explorando posibilidades de tratamiento

Lehtinen y Kanarek ahora quieren explorar los efectos de otros medicamentos de quimioterapia en el LCR y el  . También quieren comprender mejor cómo el metotrexato y los antioxidantes afectan otras partes del cerebro, y probar la eficacia de los antioxidantes administrados directamente, en lugar de a través de la terapia génica, para aliviar  .

Los tratamientos antioxidantes podrían venir en forma de una inyección intravenosa, un aerosol nasal o una inyección intratecal, a través de una punción lumbar, directamente en el LCR. Dichos tratamientos posiblemente podrían administrarse junto con la propia quimioterapia. La oportunidad más inmediata podría estar en los pacientes que reciben metotrexato intratecal para el cáncer de cerebro, o para la leucemia o el linfoma con compromiso cerebral, dice Kanarek.

Otro enfoque potencial, aún por probar, es simplemente proporcionar antioxidantes a través de alimentos ricos en antioxidantes o suplementos dietéticos.

«Este primer estudio es solo la punta del iceberg», dice Lehtinen. «Si pudiéramos corregir el daño colateral de la quimioterapia y hacer incluso una pequeña mejora en la trayectoria de vida de los pacientes, sería realmente emocionante».


Más información: Ahram Jang et al, La terapia antioxidante dirigida al plexo coroideo-CSF protege el cerebro de la toxicidad de la quimioterapia contra el cáncer, Neuron (2022). DOI: 10.1016/j.neurona.2022.08.009

Información del diario: neurona 

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